Introducción:

Los inhibidores de la integrasa -raltegravir y dolutegravir- son fármacos antirretrovirales de alta eficacia y buena tolerabilidad usados para el tratamiento de la infección por HIV-1. Mientras que raltegravir puede ser utilizado en niños pequeños y mujeres embarazadas, el dolutegravir se reserva para tratamiento de rescate en niños mayores de seis años y adultos. Sin embargo, el tratamiento con raltegravir puede seleccionar mutaciones que otorgan resistencia cruzada a ambos inhibidores de la integrasa, reduciendo su eficacia y limitando las opciones terapéuticas.

Objetivos:

Investigar el impacto del subtipo del HIV-1 en la selección de mutaciones de resistencia a inhibidores de integrasa en individuos con fallo virológico a tratamientos con raltegravir.

Métodos:

En un total de 33 individuos HIV-1 positivos (14 adolescentes infectados por transmisión vertical y 19 adultos) que recibieron tratamiento con raltegravir, se realizó la secuenciación directa de un fragmento del gen de integrasa del HIV-1. Se utilizó la base de datos de la Universidad de Stanford para identificar mutaciones asociadas con resistencia a inhibidores de integrasa, y su nivel de susceptibilidad a raltegravir y dolutegravir. Mediante análisis de recombinación y reconstrucción filogenética con el método de Neighbor-Joining, se asignó el subtipo (B o F) en la región de integrasa que contiene las mutaciones asociadas a resistencia (codones 90 a 170). Las comparaciones estadísticas entre grupos se realizaron con el test Exacto de Fisher.

Resultados:

Los fragmentos genómicos de integrasa del HIV-1 se caracterizaron como: subtipo F (18 casos, 55%), subtipo B (15 casos, 45%). En 26/33 (79%) de las secuencias analizadas se detectó al menos una mutación de resistencia asociada a raltegravir. Las mutaciones encontradas fueron: Q148H/R (27%), T97A (27%), G140S (24%), G163K/R (21%); N155H (18%), Y143R (18%), E138A/K (15%). De estas mutaciones, 3 mostraron diferencias significativas en su frecuencia entre los subtipos B y F: E138A/K (33% en subtipo B vs 0% en F, p=0.0127), G163K/R (0% B vs 39% F, p=0.0009) y Q148H/R(+G140S) (60% B vs 0% F, p=0.0001). De acuerdo a los perfiles de mutaciones encontrados, la proporción de individuos con resistencia intermedia o alta para raltegravir fue de 93% para subtipo B vs 39% para subtipo F (p= 0.0028), mientras que la proporción de individuos con resistencia intermedia o alta para dolutegravir fue 60% para subtipo B vs 0% para subtipo F (p= 0.0001).

Conclusión:

Las vías de selección de resistencia a raltegravir diferirían entre los subtipos B y F en la región de la integrasa que codifica para las mutaciones de resistencia, condicionando un mayor nivel de resistencia en el subtipo B tanto para raltegravir como para dolutegravir. La caracterización del subtipo de HIV-1 en el gen de la integrasa podría ser una herramienta de utilidad para guiar el uso de inhibidores de integrasa en nuestro país.