Introducción
ABT-493 (NS3/4A)y ABT-530 (NS5A) , son agentes antivirales de accion directa (AAD)de próxima generación contra el VHC. La coadministración de ambos logró una alta tasa de RVS12 en pacientes VHC GT 1-6 no tratados anteriormente con AAD, y en pacientes GT1 que no habían respondido a un régimen anterior con AAD.Se presenta la caracterización de las variantes detectadas en el estudio MAGELLAN-1: tratamiento con ABT-493 + ABT-530 ± RBV durante 12 s. en pacientes no cirróticos GT1-positivos que no habían respondido a regímenes conteniendo un IP y/o un inhibidor de NS5A ± un inhibidor de la polimerasa NS5B
Métodos
Se aplicó secuenciación de próxima generación en los genes NS3/4A y NS5A de VHC de todas las muestras basales y de la primera muestra disponible después del fracaso virológico con ARN VHC ≥1000 UI/ml. Los resultados de la secuenciación con umbrales de detección del 1% y 15% se examinaron para detectar la posible presencia variantes asociadas a resistencia (RAV – resistance-associated variant) en los genes NS3y NS5A.
Resultados
La NGS (con umbral de detección del 1%) de las muestras basales de todos los pacientes (n=50) identificó RAV en 41 (82%) pacientes: 15 (30%) en NS3 únicamente, 10 (20%) en NS5A únicamente y 16 (32%) en ambas dianas. En el 90% (37/41) de estas muestras, las RAV también estuvieron presentes empleando umbrales de detección de NGS del 15%. Estas cohortes de pacientes ya tratadas con AAD exhibieron una amplia representación de variantes basales en posiciones fundamentales asociadas a resistencia, incluidas aquellas en NS3 V36, Q80, R155 y D168, así como en NS5A M28, Q30, L31 e Y93. Todos los pacientes con variantes basales en la posición Y93 en NS5A que confieren un alto nivel de resistencia a los inhibidores de NS5A actualmente aprobados alcanzaron RVS 12 (n=10). De los 2 de 50 (4%) pacientes que presentaron fracaso virológico, 1 paciente exhibió RAV basales en NS3 (Y56H y D168A/T) y NS5A (M28V y Q30L/R), y el otro paciente exhibió RAV en NS5A (L31M y H58D) únicamente.
Conclusión
La combinación de ABT-493 y ABT-530 demostró una potente actividad antiviral con una elevada barrera a la resistencia en pacientes no cirróticos con VHC GT1 que no habían respondido a un régimen anterior con AAD, independientemente del perfil de variante. Estos resultados rpomisorios avalan el estudio de este régimen combinado en una cohorte más extensa de pacientes ya tratados con AAD.
