Introducción
MK-8527 es un inhibidor nucleosídico de translocación de transcriptasa inversa (INTTI) oral en desarrollo clínico. Dos ensayos fase 1 evaluaron dosis únicas ascendentes (ensayo A) y dosis múltiples ascendentes (ensayo B) de MK-8527 en adultos (18 a 55 años) sin VIH.
Métodos
En el ensayo A, voluntarios varones recibieron dosis orales únicas de MK-8527 (0.5-200 mg; en ayunas) o placebo; y se evaluó 25 mg luego de una comida rica en grasas. En el ensayo B, voluntarios masculinos y femeninos recibieron 3 dosis orales de MK- 8527 (hasta 40 mg) o placebo una vez a la semana (QW). En ambos, los voluntarios fueron aleatorizados (3:1) a MK-8527 o placebo. Se evaluó la seguridad y farmacocinética de MK-8527 (plasma) y su forma activa, MK-8527-trifosfato (TP) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC).
Resultados
En ambos ensayos, MK-8527 fue generalmente bien tolerado. En el ensayo A, se reportó efectos adversos (EA) en 27/34 (79.4%) voluntarios; 5 (14.7%) se consideraron relacionados al fármaco. En el ensayo B, se reportó EA en 29/32 (90.6%); 11 (34.4%) fueron relacionados al fármaco. Todos los EA relacionados al fármaco fueron leves o moderados, y no hubo EA graves, eventos de interés clínico, ni muertes. Con dosis únicas, la exposición plasmática de MK-8527 aumentó de manera aproximadamente proporcional a la dosis, y la exposición intracelular de MK-8527-TP fue ligeramente menos que proporcional a la dosis por arriba de 5- 200 mg. La ingesta con comida resultó en disminución del 41% en la Cmax plasmática de MK-8527, sin efecto sobre su AUC0-168 plasmática y en un aumento del 22% en la Cmax intracelular de MK-8527-TP y del 58% en su AUC0-168. Con múltiples dosis QW, la acumulación plasmática de MK-8527 fue mínima (rango de proporciones Cmax y AUC0-168 [Día 15/Día 1] de 0.9-1.4) y la acumulación intracelular de MK-8527-TP fue moderada (rango de proporciones Cmax y AUC0-168 de 1.1-1.6; C168 de 1.2 a 2.4). En todas las dosis QW, el rango de mediana de Tmax de MK-8257-TP fue de 10 a 24 horas, y la vida media aparente fue de 216 a 291 horas. La media geométrica real de C168 de MK-8527-TP intracelular estuvo por encima del umbral de actividad antiviral contra VIH-1 (≥0.2 pmol/106 PBMCs).
Conclusiones
Las dosis únicas (0.5-200 mg) y semanales múltiples (hasta 40 mg) de MK-8527 administradas a adultos sin VIH fueron generalmente bien toleradas. Los perfiles de seguridad y farmacocinética de MK-8527 respaldan la continuación de su desarrollo clínico.
